БАД и снижение риска развития рака.
- Влияние на факторы роста и протеинкиназный каскад.
- Влияние на факторы транскрипции.
- Влияние на циклины.
- Влияние на гормональную регуляцию.
- Влияние на редокстрансдукцию
По данным ВОЗ, смертность от злокачественных новообразований занимает второе место в мире после сердечно-сосудистой патологии. При этом, заболеваемость растет во всех странах, особенно в промышленных регионах и крупных городах. В химиотерапии опухолевых заболеваний используются вещества, обладающие высокой общей токсичностью.
Так, при лечебном применении противоопухолевых антибиотиков адреамицина и доксорубицина или препаратов платины больные часто погибают не от основного заболевания, а от существенно опережающего кардиотоксического действия препарата. Очевидно, что профилактика опухолевых заболеваний возможна лишь с помощью безопасных природных компонентов, о чем свидетельствуют эпидемиологические исследования последних десятилетий, которые продемонстрировали существование обратной зависимости между частотой возникновения опухолей и систематическим потреблением определенных пищевых продуктов.
Кроме того, накопленный опыт нетрадиционной медицины свидетельствует о том, что пищевые продукты и, особенно, соки могут быть факторами профилактики онкопатологии. В то же время несбалансированное или недостаточное по тем или иным ингредиентам питание является причиной возникновения опухолей более чем у 35% заболевших.
Биологически активные добавки к пище (БАД) способствуют обогащению рациона питания пищевыми и биологически активными компонентами онкопротекторного действия (витаминами, флавоноидами, терпеноидами и др.).
Однако для научно-обоснованного поиска и применения БАД антибластомного действия на основе природных веществ необходима информация о механизмах, определяющих чувствительность организма к бластомогенным факторам. Она определяется многостадийным характером процесса канцерогенеза и генетическим полиморфизмом факторов, играющих доминирующую роль на каждой его стадии. Среди этих факторов основную роль играют особенности биотрансформации канцерогенного (проканцерогенного) агента, активность репаративных процессов, изменение экспрессии проонкогенов, факторов, контролирующих пролиферацию и дифференциацию клеток, характер редокс процессов, апоптоз, эндокринный статус организма, особенности иммунологического надзора и т.д.
В настоящем сообщении представлены некоторые молекулярные механизмы влияния природных веществ на предотвращение опухолевого роста на уровне регуляторных и информационных систем клетки.
Особого внимания в этом плане заслуживает влияние этих природных соединений на такие важные факторы функционирования клетки, в том числе раковой, как регуляция процессов сигнальной трансдукции, включая активность факторов роста, транскрипциональных факторов, антиоксидантной системы клетки и тесно связанных с ними процессов клеточной пролиферации, ангиогенеза и роста, а в случае раковых клеток - инвазии и метастазирования.
Среди этих природных соединений значительное место занимают биологически активные вещества, обладающие антиоксидантными свойствами. Однако, часто функция антиоксидантов в профилактике опухолевого роста, как, кстати, и других процессов, понимается односторонне и упрощенно Их роль сводится к улавливанию свободных радикалов и/или связыванию прооксидантных ионов металлов, т.е. подавлению свободнрадикальных процессов, что часто рассматривается как единственный механизм онкопротекторного действия.
На самом деле эти соединения с точки зрения влияния на опухолевый процесс обладают и другими, неантиоксидантными функциями, оказывая значительно более многоплановое действие на клеточные процессы, например, через факторы роста, транскрипции и другие сигнальные и регулирующие клеточные системы. С другой стороны, и антиоксидантная активность может быть реализована не только как защитный, но и как важный регуляторный механизм, контролирующий опухолевый рост.
Для более глубокого понимания тонких механизмов действия природных веществ на уровне информационных и регулирующих систем клетки рассмотрим упрощенную схему сигнальной трансдукции и основные мишени воздействия природных онкопротекторов.
Влияние на факторы роста и протеинкиназный каскад.
Факторы роста - растворимые внеклеточные белки, которые, связываясь с рецепторами клеточной мембраны, генерируют химические сигналы, которые ступенчато, по механизму сигнальной трансдукции, передаются в клеточное ядро, где активируют образование факторов транскрипции и регулируют экспрессию генов. Кроме того, регулирующие химические сигналаы генерируются клеточной поверхностью и межклеточными взаимодействиями с последующей передачей в клеточное ядро. В нормальной клетке эти процессы строго координируются и гармонизируются, в раковой же - они разбалансированы.
К факторам, играющим важную роль в рассматриваемых процессах, относится фактор роста эпидермиса (ФРЭ), фактор роста фибробластов (ФРФ), инсулиноподобный фактор роста (ИФР), тромбоцитарный фактор роста (ТФР), трансформирующие ростовые факторы альфа и бета (ТФР - альфа и ТФР - бета, фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ).
Клеточными рецепторами всех факторов роста, за исключением ТФР - бета, являются мембранные рецепторные тирозинкиназы (РТК), которые в норме продуцируются соответствующим: онкогенами (в частности, srс и abc). В то же время, продуцируя избыточное количество или белее чувствительные РТК, эти онкогены могут стимулировать рост раковых клеток. Более того, онкогены могут сами продуцировать факторы роста, что способствует пролиферации раковых клеток, в условиях, даже не благоприятствующих этому.
С другой стороны, избыточная активация РТК, которую может вызывать широкий круг проканцерогенных факторов, способствует усиленной пролиферации, клеточной миграции онкогенезу, препятствует апоптозу и тем самым стимулирует опухолевый рост. Сигнал, генерируемый РТК, передается далее на ras-протеин, который встроен в плазматическую мембрану гидрофобным изопреноидным «хвостом». Ras-гены кратковременно и контролируемо экспрессируются любой нормальной клеткой. Однако ras-гены являются онкогенами, и в раковых клетках имеет место их устойчивая суперэкспрессия и перепроизводство соответствующих -протеинов. Онкогенная форма ras-гена наблюдается у 80% пациентов с раком поджелудочной железы и у 50% с раком кишечника.
Активация ras-протеина, в свою очередь, запускает последующие звенья ряда сигнальных систем, называемых киназным каскадом:
1) киназная система, включающая последовательно: ras-протеин (или серин-треониновую протеинкиназу) - белок, который активируется ras-протеином по механизму фосфорилирования, - далее - киназу МЕК, которая фосфорилирует митогенактивируемые протеинкиназы (МАПК). Последние мигрируют в клеточное ядро, где активируют факторы транскрипции, модулируя таким образом генную экспрессию. Киназный каскад возвращается в исходное состояние под действием фосфопротеинфосфатаз;
2) сигнал, генерируемый РТК, активирует цитозольную и мембранную формы протеинкиназы С (ПКС).
Активация мембранного рецептора активирует также фосфолипазу А2 и фосфолипазу С. Первая выщепляет арахидоновую кислоту из липидного мембранного бислоя. Свободная арахидоновая кислота активирует цитозольную ПКС. В свою очередь, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты (ПНЖК омега-3 ряда) рыбьего жира выступают как ингибиторы этого фермента, что обусловливает их противоопухолевое действие. Эти данные подтверждаются результатами популяционных исследований о существовании обратной зависимости между потреблением морской рыбы (рыбьего жира) и частотой возникновения опухолей молочной железы и прямой кишки.
Активированная фосфорилированием фосфолипаза С запускает инозитолфосфатидный каскад с образованием локализованного в мембране диацилглицерина и цитозольного инозитолтрифосфата. Последний контролирует высвобождение ионов Са2+ из эндоплазматического ретикулума и миграцию цитозольной ПКС к мембране. Диацилглицерин активирует ПКС.
Активность ПКС особенно сильно возрастает в раковых клетках, причем высоко метастатические раковые линии содержат больше мембраносвязанной ПКС, чем низко метастатические. Фермент играет важную роль в процессах ангиогенеза, метастазирования, клеточной инвазии и лекарственной устойчивости, а также снижает активность фермента теломеразы, который контролирует клеточную пролиферацию. Конкурентами диацилглицерина являются приходные алкил- и диалкилглицерины, содержащиеся в некоторых жирах, которые способны инкубировать ПКС и тормозить развитие опухолей.
В сигнальной трансдукции, помимо РТК и ПКС, принимают участие и другие киназы, которые активируются РТК и ПКС. К ним относятся фосфатидилинозитолкиназа, активность которой в некоторых раковых клетках повышается многократно, киназа фосфорилазы - ключевой регуляторный фермент, регулирующий внутриклеточный обмен углеводов и играющий важную роль в клеточной пролиферации, а также пролиннаправленная протеинкиназа FA, которая ассоциируется с клеточной пролиферацией и неопластической трансформацией. Кроме того, фоэатидилинозитолкиназа и ПКС активируются и ras-протеином.
Поскольку ras-ген является онкогеном, ингибирование ras-активности является одним из важных механизмов онкопротекции. Это важно еще и потому, что высокая активность ras-пpoтеинов способствует экспрессии мдм2 - гена, белок которого подавляет способность р53-протеина индуцировать апоптоз раковых клеток.
Ингибирование ras-активности может осуществляться разными путями. Так, флавоноиды -лигенин и генистеин - ингибиторы РТК, способны обращать ras-индуцированную трансформацию фибробластов. Кроме того, апигенин, ингибируя МАПК, подавляет и ras-активацию. Экспрессию ras-генов способен подавлять ряд других природных веществ, причем специфически в раковых клетках. Кверцетин ингибирует экспрессию ras-гена в раковых клетках кишечника человека и лейкемических клетках. Аналогичное действие наблюдается под влиянием метаболитов витаминов А и D, а также некоторых эфиров токоферола, хотя, возможно, и опосредовано.
Наконец, поскольку в активации ras-протеина важную роль играет присоединение к нему опреноидного «хвоста» (так называемое пренилирование), необходимого, как было указано выше для встраивания в биомембрану, антиканцерогенный эффект проявляют и ингибиторы синтеза изопреноидов (для ras-протеинов - фарнезильного фрагмента).
Как известно, синтез изопреноидов - предшественников холестерина - изопентенилпироосфата, геранилпирофосфата, фарнезилпирофосфата, а также кофермента Q и долихолов, контролируется стадией биосинтеза мевалоновои кислоты и, соответственно, ферментом бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА-редуктазой (ГМГ-редуктазой). Следовательно, ингибиторы ГМГ-редуазы могут проявлять не только антиатеросклеротический, но и антиканцерогенный эффекты.
К природным соединениям, действующим по указанным механизмам, относятся монотерпены (лемонен, гераниол), омега-3 ПНЖК, токотриенолы, полисульфиды чеснока и другие ингибиторы синтеза холестерина. Вторым важным механизмом торможения активации ras-протеина является ингибирование с помощью монотерпенов, сомега-3 ПНЖК, галлотаннинов фермента фарнезилпротеинтрансферазы, контролирующего присоединение фарнезильного фрагмента к ras-протеину.
Этот же механизм важен и в случае белков, так называемых ламинов, формирующих внутреннюю поверхность ядерной мембраны, активируемых пренилированием и важных для кле точного деления. Помимо указанного выше, ингибиторы ГМГ-редуктазы могут подавлять раковую пролиферацию торможением синтеза еще одной группы метаболических изопреноидов изопренилдолихолфосфатов. Последние играют важную роль в формировании структуры факторов роста и их рецепторов, некоторых ферментов, а также ряда мембранных компонентов.
Доказано, что удавление пролиферации клеток меланомы под действием ингибиторов ГМГ-редуктазы обусловлено снижением числа рецепторов инсулиноподобного фактора роста. Активность ГМГ-редуктазы контролируется по принципу обратной связи, с одной стороны, уровнем синтезируемого холестерина, с другой - терпеноидами растений и другими ингибиторами, указанными выше, поступающими в организм как микронутриенты пищи или компоненты БАД. Причем последний путь реализуется даже тогда, когда нарушен первый. Это особенно важно при опухолевой пролиферации, когда раковые клетки неконтролируемо синтезируют избыточные количества холестерина и других изопреноидов, активирующих ras-протеин и белки ламины.
Следует отметить, что эйкозапентаеновая кислота (омега-3 ПНЖК) при содержании в диете 20% снижает экспрессию не только ГМГ-редуктазы, но и фарнезилпротеинтрансферазы, ингибирует активность ras-протеина и тормозит развитие рака кишечника. Важный вклад в подавление опухолевого роста вносят природные ингибиторы протеинкиназ. Экспрессия или активация РТК и ПКС ингибируется: флавоноидами - апигенином, лютео-лином, кверцетином, например, из ромашки крупной; генистеином из сои; эпигаллокатехингал-латом из камелии китайской; фенэтиловым и другими эфирами кофейной кислоты из прополиса; гиперицином из зверобоя. Помимо этого, ПКС ингибируется селеном, омега-З ПНЖК, резвера-тролом из кожуры винограда, некоторыми эфирами токоферола. Ряд соединений, например, эпигаллокатехингаллат, подавляет связывание РТК с факторами роста, например, с ФРЭ в клетках эпидермальной карциномы человека.
Указанные выше соединения ингибируют и другие киназы, например, фосфатидилинозитолкиназу. Кверцетин является ингибитором киназы фосфорилазы. Апигенин подавляет действие митогенактивируемой протеинкиназы и обращает трансформацию ras-гена (в фибробластах крыс), а апигенин и кверцетин блокируют активность пролиннаправленной протеин-киназы, что коррелирует с ингибирующим действием этих флавоноидов на деление раковых клеток простаты человека в условиях in vitro.
Следует отметить, что в реализации сигнальной функции могут участвовать одновременно несколько киназ, а комбинации природных соединений (например, комбинация генистеина и кверцетина) могут проявлять синергитический эффект, а не только функционировать аддитивно.
Влияние на факторы транскрипции.
На уровне гена ответ на сигнальную трансдукцию контролируют так называемые факторы транскрипции - специфические белки, которые, присоединяясь к соответствующим регуляторным системам гена, осуществляют генную транскрипцию. Их количество в клетке, в свою очередь, зависит от генной экспрессии, а активация - от сигнальной трансдукции, которая инициируется факторами роста, межклеточным взаимодействием, а также внутриклеточными повреждениями.
В раковых клетках содержание и активность факторов транскрипции аномальны и определяются суперэкспрессией соответствующих генов, что благоприятствует пролиферации, метастазированию, инвазии и т.д. Избыточная экспрессия онкогенов, например, fos, myс и других, продуцирует избыточное количество соответствующих протеинов, в том числе факторов транскрипции.
Среди многочисленных факторов транскрипции наиболее важными в развитии ракового процесса, в соответствие с современными представлениями, являются протеин р53, ядерный фактор NF-кВ и активатор-протеин АР-1. Протеин р53 и NF-кВ являются полифункциональными факторами, связывающимися с регуляторными участками различных генов. Так, протеин р53 блокирует клеточный цикл, стимулируя экспрессию р21 гена, инициирует репарацию ДНК, а если последняя невозможна, инициирует апоптоз. Таким образом, протеин р53 способствует защите клетки от опухолевой трансформации.
Однако ген р53 с высокой вероятностью подвергается мутации, в силу чего, продуцируя аномальный протеин, он перестает выполнять свои нормальные функции, не только не защищая клетки от раковой трансформации, но даже способствуя ей. Поэтому мутации р53 гена ассоциируются с повышенной опасностью инициации опухолевого процесса.
Влияние различных соединений на ген р53 и его протеин зависит от того, претерпел ли этот ген мутацию или нет, причем обе эти ситуации могут иметь место в раковой опухоли. В раковых клетках с нормальным геном р53 такие вещества, как проантоцианидины и антоцианидины, резвератрол, тритерпеновые сапонины женьшеня, обусловливают экспрессию этого гена, что приводит к апоптозу.
В клетках с мутированным р53 геном некоторые природные соединения могут индуцировать апоптоз независимо от воздействия на этот ген, элиминируя р53 мутантные клетки из раковой популяции, оставляя только нормальные. Такое действие оказывают высокие дозы метаболита витамина А - ретиноевой кислоты, витамин Е. Некоторые природные вещества могут ингибировать продукцию аномального р53 протеина, который способен сам провоцировать раковую прогрессию. Так, некоторые эфиры токоферола и кверцетин ингибируют экспрессию мутантного р53 гена. Таким же действием обладают метилирующие факторы, в первую очередь, фолаты и S-аденозилметионин - активный метаболит метионина, профилактируя появление опухолевых клеток.
Клетки, мутантные по гену р53, проявляют сниженную способность к репарации и, следовательно, легче подвергаются деструкции. Это означает, что возможно воздействие уже на сформировавшуюся раковую клетку. Таким действием обладает изофлавон сои генистеин, который эффективнее подавляет клеточную пролиферацию р53 мутантных клеток меланомы, чем нормальных. Мутантные клетки р53 проявляют более высокую чувствительность и к химиотерапевтическим препаратам, чем клетки с нормальным геномом.
Ядерный фактор NF-kB и активатор-протеин АР-1 также являются важными факторами транскрипции и контролируют широкий спектр клеточной активности (пролиферацию, взаимодействие клеток при развитии иммунного ответа, процессы воспаления и т.д.). NF-kB участвует в регуляции генов, которые ответственны за продукцию молекул клеточной адгезии (VCAM и ICAM), ферментов, определяющих инвазию опухолевых клеток (коллагеназу, гиалуронидазу, эластазу), а также фактор некроза опухолей и семейство интерлейкинов (ИЛ-1, 2, 6 и 8). Протеин АР-1 регулирует клеточную пролиферацию, опосредуя действие белков генов fos u jim, управляющих клеточными циклами.
В раковых клетках количество и активность NF-kB и АР-1 повышены, что обеспечивает клетке более высокий уровень пролиферации и, соответственно, выживаемость. Это было доказано для метастатических клеток меланомы по сравнению с нормальными клетками, причем экспрессия NF-kB фактора была обусловлена характерным для опухолевых клеток высоким уровнем пероксидации. Следует подчеркнуть, что NF-kB играет важную роль и в проявлении синдрома иммунодефицита, в силу чего ингибиторы этого белка могут представлять интерес и с зтой точки зрения.
Избыточная активность NF-kB коррелирует с инвазивностью и метастазированием опухолевых клеток, в силу чего ингибирование активности этого фактора оказывает и антипролиферативное, и антиметастатическое действие. В норме протеин NF-kB блокирован специфическим клеточным белковым ингибитором АР-1. Однако при активации этот комплекс диссоциирует, и освобождающийся NF-kB транспортируется в ядро, где осуществляет контроль генной экспрессии. Ингибиторы NF-kB могут препятствовать диссоциации этого комплекса. Интересно заметить, что поскольку NF-kB является ключевым фактором в процессах воспаления, противовоспалительные препараты, которые выступают как ингибиторы NF-kB, могут проявлять свой эффект и по этому механизму (а не только через циклооксигеназную систему), действуя и как онкопротекторы (резвератролы, проантоцианидины, витамин Е).
Кроме того, ингибиторами действия NF-kB и АР-1 являются флавоноиды (апигенин, лютеолин, генистеин, эпигаллокате-лшгаллат), метаболит витамина D - 1,25-дигидроксиэргокальциферол и другие природные вещества, выступающие ингибиторами РТК, ПКС, эйкозаноидного метаболизма или действующие по антиоксидантному механизму.
Влияние на циклины
В регуляции клеточного цикла и клеточной пролиферации принимают участие и специфиеские белки, называемые циклинами. В их активации определяющую роль играют специфичекие киназы, называемые циклинзависимыми киназами (cdk). В здоровых клетках способность этих киназ активировать циклины контролируется соответствующими белковыми ингибиторами, важнейшими из которых являются протеины р21 и р27. Продукция протеина р21 индуцируется упомянутым выше протеином р53 (хотя регулируется и независимо), что может останалвать клеточный цикл в поврежденных клетках. Белок р27 опосредует действие трансформирующего фактора роста бэта. Потеря активности соответствующего гена способствует развитию опухоли и ассоциируется с плохим прогнозом при раке простаты и прямой кишки.
Активность генов р21 и р27 повышается под действием ряда природных веществ, что приодит к восстановлению нормального уровня соответствующих белков. К ним относятся метаболиты витамина А, 1,25-дигидроксиэргокальциферол, витамин Е, апигенин, генистеин, кверцетин, эпигаллокатехин, силибин, N-ацетилцистеин. Особый интерес представляют природные вещества, которые индуцируют ген р21 независимо от гена р53, поскольку последний в раковой клетке часто оказывается мутированным. В условиях in vitro такие свойства проявляют витамин Е и N-ацетилцистеин, но только при высоких концентрациях, недостижимых in vivo при пероральном применении.
Соединения селена, которые также являются активными онкопротекторами, функционируют не только как антиоксиданты, но и как ингибиторы циклинзависимых киназ, действуя через протеинкиназу С. Компоненты элеутерококка, которые не являются ингибиторами протеинкиназ С, также подавляют активность указанных киназ в раковых клетках, однако механизм их действия неясен.
Более детально с рассматриваемой точки зрения был изучен женьшень, противоопухолевая и антиметастатическая активность панаксозидов которого была продемонстрирована не только на экспериментальных моделях, но и на людях (данные эпидемиологических исследований). М-1 - основной метаболит панаксозидов женьшеня группы панаксодиола регулирует экспрессию белка р27 и других факторов транскрипции, обусловливая апоптоз.
Другие метаболиты панаксозидов вызывают апоптоз опухолевых клеток по механизму, который включает активацию белка р21 с последующей инактивацией (ингибированием) комплекса циклин А - циклинзависимая киназа 2 (сdk-2). Панаксозиды увеличивают активность ПКС, которая через фосфорилирование факторов транскрипции предопределяет редифференцировку опухолевых и других трансформированных клеток.
Помимо влияния на указанные регуляторные системы клеток, панаксозиды могут действовать на ядерные рецепторы стероидных гормонов, что приводит к экспрессии генов, кодирующих синтез защитных белков. Таким образом, панаксозиды женьшеня функционируют одновременно по нескольким механизмам сигнальной трансдукции, чем, возможно, и обусловлена их эффективность.
Влияние на гормональную регуляцию.
Функцию факторов роста для некоторых видов опухолей, в первую очередь, молочной железы, могут играть эстрогены, избыточная продукция которых приводит к аномальному усилению пролиферативных процессов, появлению и росту опухолей. Однако среди растительных веществ имеется обширная группа соединений, называемых фитоэстрогенами, которые, имеют структурное сходство с эстрогенами, могут модулировать их связывание со своими рецепторами, а тем самым и их активность. К ним относятся изофлавоны сои генистеин, дайдзеин, био ханин А и их гликозиды и т.д.
В механизме противоопухолевого действия фитоэстрогенов можно выделить несколько аспектов. Во-первых, конкуренцию фитоэстрогенов с эстрогенами организма. Хотя гормональная активность фитоэстрогенов в 100-1000 раз ниже, их концентрация в организме может быть и: три-четыре порядка выше. Поэтому при высоком эстрогеновом фоне они конкурируют с эстрогенами за связывание с рецепторами, ослабляя или даже отменяя действие гормонов, при низком - наоборот, дополняют их. Во - вторых, генистеин, дайдзеин и другие компоненты сои подавляют продукцию раковыми клетками стрессорных белков, в том числе белков теплового шока, которые способствуют защите клеток от апоптоза, повышают их устойчивость к химио и радиотерапии.
Фитоэстрогены, таким образом, снижают выживаемость опухолевых клеток. С эффективным противоопухолевым действием компонентов сои связан низкий уровень заболеваемости раком молочной железы женщин стран Юго-Восточной Азии, где высока культура использования соевых продуктов в питании. В-третьих, фитоэстрогены сои ингибируют цитохром Р-450 С19 (CYP 19, или ароматазу) и 11-бэта-гидроксистероиддегидрогеназу, что влияет на общий гормональный фон организма и, в частности, на уровень эстрогенов. Ароматаза превращает С19 андрогены - андростендион и тестостерон в 18-эстрогены, соответственно, эстрон эстрадиол, 4-гидрокси- и 16-гидроксипроизводные которых, образующиеся под действием CYР 1В1, канцерогенны.
Коррекция метаболизма эстрогенов в направлении образования нормальных продуктов - 2-гидрокси и 2- метоксиэстрогенов, контролируемого CYP 1A1, может быт достигнута комбинацией фитоэстрогенов и растительных индолов (индол-3-карбинола и диикдолилметана) из капусты брокколи. Необходимо отметить, что в балансе эстрогенов важное значение имеет и коррекция процессов элиминирования их метаболитов, которая осуществляете путем глюкуронидной (фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза) и сульфатной (фермент сульфо-трансфераза) конъюгации.
При предрасположенности организма к опухолям молочной желез: имеет место экспрессия фермента р-глюкуронидазы, расщепляющего глюкуронидные производные эстрогенов, что способствует гиперэстрогенемии. Ее развитию препятствует ингибирование (бэта-глюкуронидазы D-глюкаровой кислотой (из капусты брокколи, яблок, апельсинов) активация сульфотрансферазы селеном.
В мужском организме тестостерон, синтезирующийся в тестикулах и (в значительно меньшей степени) в надпочечниках, метаболизируется и по другому пути, восстанавливаясь в свою активную форму - дигидротестостерон (ДГТ). Тестостерон транспортируется кровью в виде устойчивого комплекса с белками плазмы: на 57% с сексгормонсвязывающим глобулином (СГСГ), на 40% с альбуминами. Поступая в предстательную железу, тестостерон под действием фермента 5 альфа-редуктазы необратимо восстанавливается в ДГТ, который, связываясь со своими рецепторами, стимулирует пролиферацию клеток железы и ее разрастание. 5 альфа-редуктаза активируется гормоном гипофиза пролактином, продукция которого увеличивается с возрастом.
В пролиферативном процессе принимают активное, но доконца пока не ясное, участие многочисленные факторы роста: эпидермальныи фактор роста, траснформирующие факторы роста альфа и бета, основной фактор роста фибробластов и другие. Последний рассматривается как один из важнейших элементов, влияющих на пролиферацию клеток простаты. Таким образом, пролиферативные процессы в предстательной железе находятся под сложным, многоуровневым контролем.
Изученное в настоящее время действие природных веществ на пролиферативные процессы в простате направлено на гормональные звенья регуляции. Среди природных факторов одним из наиболее активных является липостерольная фракция плодов карликовой пальмы, компоненты которой:
а) ингибируют 5 а-редуктазу;
б) блокируют связывание ДГТ с рецепторами;
в) блокируют эстрогеновые рецепторы простаты;
г) ингибируют ароматазу.
Синергистами стеролов карликовой пальмы являются соединения цинка - ионы и цинко содержащие компоненты тыквы. Цинк стимулирует биосинтез тестостерона, ингибирует 5 альфа редуктазу и процессы специфического связывания андрогенов с цитозольными и ядерными рецепторами, а также подавляет секрецию пролактина, который усиливает захват тестостерона клетками простаты. Транспорт тестостерона в простату тормозится компонентами липостерольной фракции корня и корневища крапивы, которые ингибируют синтез в печени СГСГ и его связывание с рецепторами в простате. Развитию гиперплазии простаты препятствуют препараты селена, витамины Е и С, (бета-каротин, а также компоненты цветочной пыльцы.
Влияние на редокстрансдукцию.
Исследования последних лет убеждают в том, что помимо рассмотренных выше механизмов с участием различных киназ и ras-протеинов, а также факторов транскрипции (р53, NF-kB, AP-1), важную роль в клеточной трансдукции играют свободные радикалы и активные формы кислорода (АФК), сигнальная функция которых определяется как редокстрансдукция. И если в механизмах действия киназ активирующая функция определяется АТФ-зависимым фосфорилированием, то в редокстрансдукции - балансом между оксидантными и антиоксидантными процесами.
Флюктуации концентраций АФК могут выполнять роль триггера различных видов клеточной активности, включая регуляцию ферментативной активности, генную экспрессию и связанные с ними функции клетки. Таким образом, редокстрансдукция - еще один важный механизм внутриклеточной регуляции, уровень которой в раковых клетках становится аномальным и способствует их повышенной выживаемости.
В целом опухолевые клетки пребывают в состоянии оксидативного стресса, уровень которо недостаточно высок, чтобы привести к их гибели, но достаточен, чтобы, повреждая ДНК, способоствовать высокой скорости мутации, не компенсируемой репарационными системами клетки.
Такая клетка, имея опасно измененный геном, продолжает пролиферировать. Этому также способствует высокий уровень редокс-сигнализации, например, при ослаблении межклеточных контактов, а также инактивации транскрипционального фактора р53, который, как было замечено выше, ограничивает клеточную пролиферацию. Здесь уместно отметить, что этот белок весьма чувствителен к уровню перекисных процессов и действию некоторых тяжелых металлов, поскольку содержит в своей структуре 10 остатков цистеина и включенный между SH-группами ион цинка.
Эти связи, играющие важную роль в стабилизации активной структуры протеина, весьма чувствительны к действию оксидантов и свободных радикалов. Поскольку раковые клетки существуют в условиях оксидативного стресса, это обусловливает снижение активности р53 протеина. С другой стороны, даже следовые количества тяжелых металлов, в частности кадмия, могут ингибировать р53, а дефицит цинка может быть причиной его недостаточой активности. Все эти факторы увеличивают риск опухолевого перерождения клетки.
Таким образом, раковые клетки существуют в режиме балансирования между индуцированным свободными радикалами апоптозом и индуцированными ими же мутациями. Баланс же между продукцией и нейтрализацией АФК определяется, как известно, генерацией их клеткой и поступлением извне, с одной стороны, и активностью клеточной антиоксидантной системы, с другой. С точки зрения возникновения опухолевого процесса особое значение имеет генерация АФК клетками иммунной системы, прежде всего, при хронических воспалительных процессах, которые могут приводить к опухолям и способствовать их прогрессированию.
Как известно, опухолевые клетки обычно дефицитны антиоксидантными ферментам первой линии защиты - супероксиддисмутазой, глутатионпероксидазой и каталазой, в силу чего в них всегда аномально высокий уровень супероксид-анион радикалов и перекиси водорода. При этом редокс-трансдукция тесно связана с упомянутыми выше АТФ-зависимыми системами сигнализации, так как АФК действуют на мембранные рецепторы, например, РТК, повышая их чувствительность к факторам роста или другим внешним сигналам, и в то же время препятствуют их дезактивации, влияя на активность тирозинфосфатаз. Аналогичным образол АФК влияют и на ПКС.
С другой стороны, сама активация рецепторных и внутриклеточных киназ или суперэкспрессия ras-протеинов являются источниками АФК, которые могут быть блокированы антиоксидантами. Если нет, то эти сигналы стимулируют активность NF-кВ и АР-1, что, в свою очереди стимулирует генную транскрипцию и далее клеточную пролиферацию, клеточную миграцию и метастазирование. Однако генерация внутриклеточных АФК может суммироваться с воздействием внешних источников (химические загрязнения, радиация и т.д.), результатом чего может стать неконтролируемая гиперпродукция АФК. В этом случае АФК становятся повреждающие онкогенным фактором.
На первых же этапах опухолевого роста (инициации и промоции) клеточная система антирадикальной и антиперекисной защиты является фактором защиты клеточного генома от повреждающего действия свободных радикалов и перекисей. Здесь определяющую роль играет ферментативное звено защиты, прежде всего, селен-зависимые глутатионпероксидаза и фосфолипидглутатионпероксидаза, белки, продуцируемые Bcl-2 геном, локализующиеся в митохондриях, ядерных и плазматических мембранах, а также система низкомолекулярных антиоксидантов. Она включает природные соединения токоферолов (особенно альфа и гамма токоферолы, токотриенолы), их комплексы с селеном и витамином С, флавоноиды, каротиноиды и т.д.
Значимость антиоксидантов в профилактике возникновения и развития опухолевого процесса убедительно доказана. Однако, если повреждение генома все же произошло, клетка может включать репарационные механизмы, которые предназначены для восстановления целостности ДНК. Этот процесс имеет место и при повреждении ДНК нековалентным, и, особенно, ковалентным действием токсикантов - интеркаляторов (бензпирен и другие ПАУ, афлатоксины, производные акридина т.д.), когда поврежденные участки ДНК ферментативно «вырезаются» и заменяются нормальными (репарирующие ферментные комплексы).
Антиоксиданты могут не только предотвращать интенсивность повреждений, но и стимулировать репарационные процессы, обусловливая сохранение нормальной клетки. Однако, репарация ДНК может оказаться неполной и не привести к устранению мутаций. Активация защитных репаративных процессов может также включить и программу пролиферации клетки, которая в случае не полностью репарированного генома может привести к образованию пренеопластических или даже неопластических активно пролиферирующих клеток и развитии опухоли. Апоптоз на этом этапе может стать единственным процессом, приводящим к благоприятному исходу. Однако, поскольку в реализации программы апоптоза важную роль играю активные формы кислорода, включение антиоксидантов может привести к торможению или даже блоку этой программы и выживанию трансформированных клеток.
Другими словами, антиоксиданты в этом случае могут оказаться нежелательными. Тем не менее, антиоксидант: группы флавоноидов и других растительных фенолов, как было показано выше, проявляют онкопротекторное действие по иным механизмам, которые могут проявляться как независимо так и в зависимости от уровня перекисных процессов. Эта сложная, далеко не ясная картина внутриклеточной регуляции, свидетельствует о том, что вопрос о роли и применении антиоксидантов для контроля опухолевых процессов остается открытым. В то же время, применение продуктов, содержащих антиоксиданты для профилактики опухолей, а также осложнений после химио- и радиотерапии, не вызывает сомнений.
Таким образом, различные природные соединения могут быть эффективными онкопротекторами. При подборе комплекса природных веществ с онкопротекторной активностью следует учитывать общее состояние здоровья, особенности рациона питания, а также характер влияния отдельных компонентов этих веществ на тонкие механизмы внутриклеточной регуляции с целью снижения риска развития онкологических заболеваний и обеспечения выраженного положительного влияния на течение патологического процесса.
В.А.Дадали
д.х.н., профессор
заведующий кафедрой биохимии
Санкт-Петербургской Государственной
медицинской академии им. И.И Мечникова
| Поместить ссылку в: |